手性胺结构特征，广泛存在于天然产物、医药和农药分子中。近年来，美国食品和药品监管局批准的新药中，约有 40% 含有手性胺结构。因此，手性胺的合成一直是有机化学研究领域的核心任务之一。含氮化合物对于过渡金属催化剂的抑制作用，是手性胺合成中需要解决的难题。目前，不对称氢化（AH，asymmetric hydrogenation）已经成为工业应用中最广泛的不对称催化反应。众多相关药物的关键中间体，都是经由该反应制备得到。不对称氢化的广泛应用，得益于其不可比拟的催化活性、超高的原子经济性、以及庞大的已被商业化的手性配体库。喹啉、异喹啉、吲哚和吡啶化合物的不对称氢化，是合成手性饱和含氮杂环化合物直接且有效的手段。近二十年来，在喹啉类、异喹啉类、喹诺啉类和吲哚类化合物的均相不对称氢化反应上，人们已经取得了一些重要进展。但是，吡啶化合物的直接不对称催化氢化仍然是一个挑战，主要原因在于吡啶环高热力学稳定性、及其对于催化剂存在较强的抑制作用。为了克服这些困难，较为常见的策略是将吡啶化合物进行衍生，但其缺点是需要额外步骤，来添加和移除相应的基团。而不对称还原胺化（ARA，Asymmetric reductive amination），则是一种绿色高效的手性胺类化合物合成方法。它不需制备亚胺或者烯胺中间体，由简单原料酮与胺源经一步反应即可生成手性胺。据了解，西北农林科技大学教授课题组致力于不对称还原胺化反应的研究。在近期一项课题中，他和团队利用亚磷酰胺等廉价配体的催化体系，在添加剂的帮助下实现了二苯甲胺、二级脂肪胺、一级脂肪胺、无机铵/有机胺混合等新型胺源在不对称还原胺化中的应用，极大地拓展了原有的胺源体系，丰富了对于还原胺化催化机制的认知。研究中，他们利用吡啶酮类底物的不对称氢化/N-烷基化串联反应，采用“无痕”的布朗斯特酸活化策略、以及廉价易得的 BINAP 手性配体、以及铱的络合物作为催化剂，借此破除吡啶杂环的芳香性，一步即可还原多达 5 个的不同类型的不饱和键（碳-碳双键、碳氧双键、碳氮双键）。与此同时，还能生成一个新的碳氮单键，进而可以高效合成手性吲哚里西啶（indolizidine）和喹诺里西啶（quinolizidine）化合物。评审专家表示：“这种方法简洁、高效，反应的区域选择性、立体选择性优异，相关串联反应可以引起有机合成化学家的兴趣，为手性吲哚里西啶和喹诺里西啶等生物碱天然产物的合成提供了非常有益的策略。同时，在反应机理方面的研究结果也能为类似研究提供指引。”在应用前景上，这项工作可以为手性吲哚里西啶和喹诺里西啶等生物碱天然产物的合成提供非常有效的策略。同时，对反应机理的研究结果，可以为杂环化合物的不对称氢化、以及多官能团化合物的氢化串联反应研究提供指引。而吡啶环氢化过程中的三个烯胺/亚胺互变，则可以为构建多手性中心哌啶化合物过程中的手性控制提供新的思路。在研究期间，基于针对不对称还原胺化反应的探索，以及参考相关吡啶化合物的不对称氢化文献，他们设想将吡啶化合物的不对称氢化与还原胺化串联，将吡啶酮底物先期还原为哌啶，从而作为不对称还原胺化反应的胺源，进而与酮羰基发生还原偶联，最终得到手性吲哚里西啶二环化合物。对于吡啶的氢化，他们利用“无痕”的布朗斯特酸作为活化剂，借此减轻吡啶等含氮化合物对于催化剂的抑制作用，与此同时还能促进后期还原胺化反应的顺利进行。经过优化之后，他们发现三氟乙酸是一个非常有效的“无痕”活化剂。在优化初期反应的时候，他们发现产率非常低，大部分产物都是吡啶醇的中间产物。而在额外添加醋酸等布朗斯特酸后，反应产率有了显著提升。而在一次偶然的机会里，研究人员将冠醚和氯化钠同时加入反应体系中，结果发现反应中间产物吡啶醇的比率出现明显下降，与之对应的产物的产率则有明显提高。在获得最优的反应条件后，课题组对吡啶酮类底物的适用范围进行了考察。结果表明，电子效应以及空间效应对于反应的影响不大，相应反应的产率、以及对映选择性都比较好。同时，这种催化体系对于脂肪族取代基底物、多种官能团取代底物，也有着较高的兼容性。经过简单优化之后，证明这种反应体系可被用于喹喏里西啶生物碱骨架产物的高效合成。随后，他们又对氯离子在反应中起的作用、反应化学选择性和立体选择性影响因素、反应过程中官能团的具体转化顺序等问题开展研究。利用 Mosher 法，他们测定了中间产物吡啶醇的绝对构型，发现其与最终产物的绝对构型互为一致。实验结果表明，以手性吡啶醇作为底物，在最优条件下也可以得到与标准反应相同的产物。而且，手性配体的构型对产物的对映选择性没有影响，也就是说手性醇的构型决定了最终产物的构型。结合氘同位素标记实验、以及离散傅里叶变换理论计算，他们提出了相关的反应机理。具体来说，吡啶酮底物的羰基会被还原为手性醇，其在氯离子作用下，经取代-环化之后生成吡啶盐 9。随后 9 被逐步还原，最终生成吲哚里西啶产物。在氢化过程之中，存在三个烯胺/亚胺的相互转化。同时，氢键、堆积、静电作用力等非共价作用力，对于立体选择性的控制起着重要作用。（来源：Angewandte Chemie-International Edition）由于缺少官能团，多种产物的高效液相色谱或气相色谱的手性分离条件较难获得。后来，他们合成 10 个以上喹喏里西啶化合物，但只找到了其中 2、3 个产物的分离条件。于是，他们先将吡啶还原为哌啶，并将其作为胺源来和羰基发生还原胺化反应，从而生成二环产物。实验结果与离散傅里叶变换计算结果表明，吡啶酮底物的羰基会先被还原，得到的手性醇会先与 Cl-离子发生第一次 SN2 取代。这时，氯代中间产物会接着和吡啶环发生第二次 SN2 取代，经过脱水之后生成吡啶盐中间产物。由此可见，通过不对称氢化获得的手性碳的绝对构型没有发生改变。至此，本次研究正式完成。日前，相关论文以《不对称氢化/N-烷基化合成中氮茚和喹嗪的一步经济路线》（）为题发在 Angewandte Chemie-International Edition[1]。图 | 相关论文（来源：Angewandte Chemie-International Edition）西北农林科技大学博士生赵威、副教授、青年教师担任第一作者，教授担任通讯作者。参考资料：
1.Wei Zhao, Prof. Wenji Wang, Dr. Huan Zhou, Qishan Liu, Prof. Zhiqing Ma, Dr. Haizhou Huang, Prof. Mingxin Chang.An Asymmetric Hydrogenation/N-Alkylation Sequence for a Step-Economical Route to Indolizidines and Quinolizidines.Angewandte Chemie International Edition
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